Una sistematica revisione della letteratura concernente la possibile associazione tra lavoro e turni/tumori

Negli ultimi decenni si sono intensificati gli studi sugli effetti sfavorevoli del lavoro a turni sulla salute evidenziando effetti sia a breve che a lungo termine. I primi riguardano lo sfasamento dei ritmi biologici con significative perturbazioni del ritmo sonno/veglia e conseguenti implicazioni sulla vigilanza/sonnolenza e sulla performance lavorativa, oltre che interferenze sulla vita di relazione. I secondi hanno documentato un rischio aumentato per patologie gastroenteriche, metaboliche, neuropsichiche e cardiovascolari, oltre a disturbi mestruali e della fertilità nelle donne.

In questi ultimi anni sono stati condotti parecchi studi che hanno esaminato la possibile associazione tra lavoro a turni e cancro nell’uomo. Nel 2007 l’Agenzia Internazionale di Ricerca sul Cancro (IARC) ha definito il “lavoro a turni che causa un perturbazione dei ritmi circadiani” come “probabilmente cancerogeno” (2A) per l’uomo, in base ad una “limitata evidenza nell’uomo per la cancerogenicità del lavoro a turni che comprende il lavoro notturno” e “sufficiente evidenza negli animali da esperimento per la cancerogenicità dell’esposizione alla luce durante il periodo di buio (notte biologica)”.

L’evidenza epidemiologica di una associazione tra lavoro a turni e cancro si basava, in quel momento, soprattutto su 9 studi (di cui 6 positivi) relativi al cancro della mammella nelle donne con una prolungata anzianità di lavoro a turni e notturni. Da allora ad oggi (Novembre 2012) ulteriori studi epidemiologici sono stati pubblicati, per cui la presente rassegna si riferisce a 28 studi, di cui 15 (10 positivi) sul cancro della mammella, 3 (2 positivi) sul cancro della prostata, 3 (1 positivo) sul cancro del colon-retto, 4 (1 positivo) sul cancro in generale, e singoli studi su cancro dell’endometrio (positivo), dell’ovaio (negativo) e di linfoma non-Hodgkin (positivo). Oltre a questi occorre menzionare altri studi pubblicati sul cancro della mammella (5 positivi su 11) e il cancro della prostata (4 positivi su 12) nelle assistenti di volo e nei piloti rispettivamente, tra i cui rischi lavorativi vi �? anche il lavoro a turni e notturno.

I meccanismi fisio-patologici mediante i quali la “perturbazione dei ritmi circadiani” (“circadian disruption”) può favorire l’induzione e/o la promozione di tumori maligni sono complessi e multifattoriali. I tre che sono stati finora riconosciuti come plausibili si riferiscono a: a) le modificazioni endocrine multi-livello conseguenti alla perturbazione circadiana connessa alla inibizione della secrezione di melatonina a seguito dell’esposizione alla luce nelle ore notturne; b) la sregolazione della funzione dei geni che controllano, sia a livello centrale che periferico, la normale ritmicità circadiana delle funzioni biologiche; c) la ripetuta e cronica deprivazione di sonno, cui consegue una depressione della sorveglianza immunologica che può consentire lo sviluppo di cloni cellulari maligni.

La stragrande maggioranza degli studi sperimentali effettuati nell’animale, riportati nella Monografia IARC no. 98 (45 positivi su 56), ha mostrato una significativa associazione tra modificazioni dell’assetto biologico circadiano, indotte con diversi modalità di manipolazione del ciclo luce/buio o della secrezione/assunzione di melatonina, e lo sviluppo di tumori per se o conseguenti a somministrazione di sostanze cancerogene o su trapianti di tessuti tumorali umani. Tale perturbazione costituisce un potente fattore di promozione dei tumori, soprattutto nei tessuti a target endocrino, ma anche tumori non endocrini trapiantabili o tumori indotti da carcinogeni nei ratti hanno dimostrato uno sviluppo accelerato dopo stimolo cancerogeno e/o una accelerata crescita dopo ripetuti cambi di fase o alterazioni dell’orologio biologico.

Il meccanismo regolatore dei ritmi biologici, costituito dal pacemaker cerebrale (nuclei soprachiasmatici ipotalamici) e dalla secrezione di melatonina da parte della ghiandola pineale, ha infatti una significativa influenza sullo sviluppo e crescita di molti tumori sperimentali nell’animale. La normale organizzazione ritmica circadiana, caratteristica delle cellule e dei tessuti normali, persiste anche nelle fasi precoci di formazione dei tumori maligni delle stesse strutture. La melatonina appare essere coinvolta nella regolazione della funzione gonadica influenzando l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Gli studi sugli animali indicano che la melatonina può modificare la frequenza di secrezione pulsatile di GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) ipotalamico, influenzando quindi il rilascio di gonadotropine (LH e FSH) dall’ipofisi e stimolando la produzione e il rilascio del testosterone testicolare o degli estrogeni ovarici.

Anche nell’uomo vi �? evidenza che la diminuzione di melatonina circolante, quale quella indotta dalla “perturbazione circadiana”, può risultare in una aumentata secrezione di LH e FSH e conseguentemente di estrogeni dalle ovaie, così come di ormoni sessuali maschili. La melatonina agisce come un modificatore della risposta agli estrogeni specialmente all’estradiolo (E2) mediante l’interazione con il recettore estrogenico (ERa), e si oppone agli effetti dell’estradiolo sulla proliferazione, invasività e attività telomerasica delle cellule tumorali mammarie.

Circa il 20% dei geni dei mammiferi sono “circadian clock genes” (CCG), ovvero geni dell’orologio circadiano, che regolano la proliferazione cellulare e l’apoptosi ai diversi livelli e con diversi meccanismi. Il meccanismo “temporale”, che opera sia nei nuclei soprachiamastici che nelle cellule periferiche (comprese quelle tumorali), consiste di una serie di interazioni circolari a feedback, positive e negative, atte a regolare la trascrizione dei geni “clock”, quali CLOCK, PER1, PER2, PER3, TIM, CRY1, CRY2, BMAL1, CK1ε, TIM, REV-ERBa. Tali geni circadiani influenzano la secrezione ormonale, le funzioni cognitive e comportamentali, il metabolismo, la replicazione/proliferazione cellulare, l’apoptosi e le risposte agli agenti genotossici: la perturbazione dell’espressione di tali geni può portare ad una aumentata incidenza o progressione di tumori.

La deprivazione e l’accumulo del deficit di sonno hanno un notevole impatto sulla salute anche in riferimento alla incidenza di tumore. E’ noto che anche una modesta perdita di sonno può determinare degli effetti genomici mediante molteplici vie metaboliche con un ampio spettro di potenziali patologie e alterazioni della reattività immunologica. La deprivazione di sonno altera numerosi ritmi endocrini (melatonina, cortisolo, ormone della crescita, prolattina, insulina, leptina, noradrenalina), così come la sorveglianza immunologica e la risposta cellulare immune, mediante una riduzione del numero delle cellule natural killer (NK) e dei linfociti citotossici, e una diminuzione delle citokine pro-infiammatorie prodotte delle cellule TH1, quali le interleuchine IL-2 e IL-12, l’interferon g e il tumor necrosis factor (TNF)a, favorendo quindi la persistenza di cloni cellulari abnormi.

Per quanto concerne gli studi epidemiologici sull’uomo, emergono due importanti aspetti che ne limitano in parte la validità: la stima molto approssimativa dell’esposizione al lavoro a turni e notturno e la non completa valutazione di altri fattori di rischio, che possono avere agito sia come “concorrenti” sia come “mediatori” o “confondenti”.

In riferimento al cancro della mammella, per il quale una associazione causale appare essere la più plausibile, sia gli studi di coorte che quelli caso-controllo hanno basato la loro valutazione dell’esposizione al lavoro a turni (essenzialmente a rotazione) o su sporadiche autovalutazioni sugli orari di lavoro comprendenti la notte o sull’appartenenza a settori lavorativi con una più o meno alta percentuale di lavoratori turnisti, in base a banche dati o registri su scala nazionale. Ciò ha sicuramente causato delle erronee classificazioni dei lavoratori, addirittura con il paradosso di includere i lavoratori permanenti notturni nel gruppo di controllo, come negli studi che hanno considerato come “esposti” soltanto i turnisti a rotazione: ciò ovviamente potrebbe aver determinato addirittura una sottostima del peso del lavoro notturno rispetto al lavoro diurno, con il rischio di mascherare l’eventuale effetto.

Anche la quantificazione dell’esposizione �? stata assai disomogenea sia in termini di periodo minimo (no. notti/mese/anno) per l’inclusione nel gruppo di osservazione, così come in riferimento al cut-off usato per confrontare i diversi gruppi in relazione alla durata dell’esposizione, variante tra 3 e 30 anni. Anche la definizione di “turno notturno” �? stata diversa nei vari studi, potendo avere durate diverse e includere periodi più meno specificati delle ore centrali della notte

Nessuno studio ha considerato i principali aspetti organizzativi che caratterizzano i diversi sistemi di turno e che sono noti influenzare la desincronizzazione dei ritmi biologici, il recupero di sonno e le condizioni di salute, quali: lunghezza del ciclo, direzione (oraria/antioraria) e velocità di rotazione (veloce/lenta), numero di notti di lavoro consecutive, orario di inizio e fine del turno, lavoro straordinario associato, numero e posizione dei giorni di riposo, regolarità/irregolarità degli schemi di turno. Solo alcuni studi hanno considerato la quantità di notti lavorate al mese, ma nessuno studio ha distinto tra turni continui e semicontinui.

Per quanto concerne altri possibili fattori di rischio e/o di confondimento, gli studi risultano abbastanza disomogenei sia in termini di tipo che di quantità di fattori di rischio controllati, quali parità, età alla nascita del primo figlio, familiarità per cancro mammario, consumo di alcool, BMI, terapia ormonale sostitutiva, fumo, stato socio-economico, età al menarca, uso di contraccettivi orali, menopausa, esposizione a raggi X e/o campi elettromagnetici.

Infine, vi �? da tenere in considerazione anche il possibile “effetto del lavoratore sano”, presente in molte coorti di turnisti, in particolare per quanto riguarda il cancro della prostata nel personale di volo, in quanto i piloti sono sottoposti ad un duro processo di selezione e a un frequente controllo sanitario per l’idoneità al volo.

Il problema che ora si pone �? quindi quello di valutare appropriatamente la “perturbazione circadiana” e le sue conseguenze, sia negli esperimenti animali che negli studi clinici ed epidemiologici nell’uomo, individuando degli indicatori di esposizione e di effetto in grado di definire al meglio il tipo e l’entità della stessa al fine di stimare adeguatamente il rischio conseguente. Vi �? ancora un aperto dibattito sui criteri in grado di caratterizzarla e quantificarla in base a marcatori biologici affidabili, quali ad es. la melatonina, il cortisolo, la temperatura del nucleo, il sonno, i geni clock.

La melatonina può essere il “marcatore biologico” più affidabile di tale condizione, sia in termini di sensibilità che di specificità, ma alcuni metodi promettenti, basati sull’espressione genica e sulla metabolomica, in grado di individuare il tempo biologico interno e i disturbi del ritmo circadiano, sono stati proposti recentemente. La melatonina circolante (misurabile nel plasma e nella saliva) appare preferibile agli altri in quanto �? meno influenzata da fattori esterni, mentre la temperatura corporea e il cortisolo sono marcatamente influenzati dall’attività fisica, dallo stress e dal sonno. La misura della melatonina plasmatica o salivare ad intervalli regolari (ad es. ogni ora) consente di definire il ritmo circadiano e di determinare il momento di inizio della sua secrezione, il livello di picco, la durata e la quantità totale della sua secrezione. Il suo principale metabolita urinario, la 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), riflette la quantità cumulativa di melatonina circolante nel periodo considerato. Anch’essa mostra un ritmo circadiano correlato ai corrispondenti livelli plasmatici, risultando quindi il metodo più comodo e affidabile per gli studi epidemiologici sul campo, anche se devono ancora essere ben compresi quali siano i tempi di prelievo/dosaggio più informativi e rappresentativi in base al disegno dello studio. Molto probabilmente sarà necessario avere dosaggi multipli, ad intervalli periodici nel corso degli anni, per capire meglio il reale significato e le conseguenti implicazioni di transitori o persistenti perturbazioni dell’assetto ritmico circadiano nei confronti del rischio di cancro, sia per se sia in associazione con altri meccanismi patogenetici.

In relazione ai limiti sopracitati degli studi epidemiologici, un gruppo di esperti ha elaborato un documento di consenso avente lo scopo di uniformare le modalità di definizione e valutazione del “lavoro a turni e notturno”, ai fini di migliorare la loro validità ed efficacia, con particolare riferimento a: 1) durata (anni) del lavoro nello/nei schema/i di orario di lavoro non giornaliero ed esposizione cumulative nel corso dell’intera vita lavorativa; 2) sistema di turnazione, in termini di orario di inizio dei turni, numero di ore al giorno, se ruotanti o fissi, velocità e direzione della rotazione, regolari o irregolari; 3) tempi di riposo e/o tempo libero tra i turni nella loro successione.

Vi sono infatti migliaia di differenti tipi di turnazione adottati nei diversi settori lavorativi e vi sono numerosi aspetti degli schemi di turno che possono costituire un importante fattore di interferenza con il normale assetto biologico circadiano e quindi anche di possibile rischio cancerogeno. Un primo livello di distinzione va fatto tra turni fissi e turni a rotazione. Questi ultimi possono ruotare tra loro in senso orario (ad es. M-P-N) o antiorario (ad es. P-M-N) e con una frequenza rapida (ad es. ogni 1 o 2 giorni) o lenta (ad es. ogni settimana o più). Conseguentemente può variare notevolmente il numero di notti consecutive lavorate con ripercussioni significativamente diverse sulla desincronizzazione e ri-aggiustamento dei ritmi circadiani. Oltre a precise informazioni relative agli orari di lavoro, utili sono anche informazioni e/o misurazioni relative alla intensità della luce nelle ore notturne, alle attività nel tempo libero e ai periodi di riposo.

Dal momento che, stanti le attuali situazioni e tendenze dei mercati e dell’organizzazione della produzione e dei servizi a livello mondiale, non appare verosimile pensare di eliminare o ridurre drasticamente né il lavoro a turni né il lavoro notturno, ma che �? invece prevedibile un loro sempre maggiore impiego, il problema che si pone �? pertanto quello di organizzarli secondo precisi criteri ergonomici, in modo che interferiscano il meno possibile con l’assetto biologico e l’equilibrio psico-fisico della persone e quindi ridurre il loro probabile rischio anche cancerogeno.

In conclusione, nonostante la debolezza di alcuni aspetti metodologici, bisogna considerare che la maggior parte degli studi ha riguardato coorti molto ampie, su periodi temporali abbastanza lunghi e avendo controllato molteplici fattori di confondimento: �? opportuno quindi prendere in seria considerazioni tali risultati.

Considerando i tumori della mammella e della prostata esaminati nei turnisti e nel personale di volo, sono stati pubblicati più di 30 studi epidemiologici, che hanno riguardato in totale alcune centinaia di migliaia di persone in totale, i cui risultati indicano in modo abbastanza consistente che una ripetuta/cronica perturbazione dell’orologio biologico circadiano, causata da voli transmeridiani e dal lavoro a turni e notturno, può associarsi ad un rischio elevato di cancro.

I relativamente bassi valori di Odds Ratio e/o di Rischio Relativo riportati negli studi epidemiologici, e i loro livelli di significatività solo dopo una prolungata esposizione, possono riflettere l’interazione con altri fattori di rischio concomitanti, occupazionali e non, che in alcuni casi potrebbero persino mascherare l’associazione, tenendo in considerazione anche l’elevata prevalenza di tali tumori nelle popolazione generale.

Considerando la plausibilità dei meccanismi fisiopatologici e la quantità di dati sperimentali raccolti, si può ragionevolmente ritenere conclusa la fase di generazione dell’ipotesi e quindi orientarsi verso una più precisa valutazione del rischio, anche in considerazione della rilevanza del problema, sia a livello sanitario che sociale, mediante una sua più precisa caratterizzazione e valutazione, sia in termini di dose (schemi di turnazione, esposizione alla luce nelle ore di buio, orari di sonno) che di “risposta/effetto” (indicatori biologici).

Tanto più precisamente si riuscirà a valutare tutti questi aspetti, tanto più validi ed affidabili saranno i riscontri rilevati, sui quali dovranno basarsi le azioni preventive e correttive da mettere in atto da parte degli attori sociali interessati, anche alla luce del D.Lgs. 81/2008 e successive integrazioni e modificazioni. Al di là di ogni considerazione sul rischio cancerogeno, ciò avrà sicuramente un positivo effetto sulle condizioni generali di salute e sicurezza dei lavoratori, evitando o attenuando lo stress generato da un’organizzazione degli orari di lavoro non rispettosa dell’equilibrio biologico e psico-relazionale della persona.

Principal Investigators:

GIOVANNI COSTA

Financing institution:

ISTITUTO NAZIONALE PER L'ASSICURAZIONE CONTRO GLI INFORTUNI SUL LAVORO - INAIL

Type:

INAIL - Bandi I.N.A.I.L.

Project leader:

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI MILANO

Year:

2011

Duration:

Status:

Closed